科技日?qǐng)?bào)記者 張佳欣

先導(dǎo)編輯因能直接將缺陷基因修復(fù)為正?；?，被視為是治療多種遺傳病的重要手段。但這一過程仍存在小概率錯(cuò)誤，可能帶來安全隱患。美國麻省理工學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)17日在《自然》雜志發(fā)表論文稱，他們通過改造關(guān)鍵蛋白，大幅降低了先導(dǎo)編輯錯(cuò)誤率，向提升基因療法安全性邁出關(guān)鍵一步。

這項(xiàng)研究提出了一種新的基因編輯方法，它不增加遞送難度，也不需要額外步驟，卻能實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)地編輯并減少不必要的突變。研究顯示，在常用編輯模式下，先導(dǎo)編輯的錯(cuò)誤率從平均每7次編輯出錯(cuò)一次，降低到每101次編輯才出錯(cuò)；在高精度模式下，則從平均122次出錯(cuò)一次降低到543次才出錯(cuò)。

基因治療自上世紀(jì)90年代問世以來，經(jīng)歷了從病毒載體遞送新基因，到鋅指核酸酶修復(fù)，再到CRISPR系統(tǒng)的不斷演進(jìn)。2019年，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所科學(xué)家開發(fā)出先導(dǎo)編輯技術(shù)，其優(yōu)勢(shì)在于無需雙鏈切割，而是利用改造后的Cas9酶在DNA單鏈上開口，再根據(jù)向?qū)NA提供的模板插入新序列。然而，新舊序列競爭可能導(dǎo)致多余片段被錯(cuò)誤整合，引發(fā)突變。

2023年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，某些突變Cas9酶會(huì)在預(yù)定位置附近的1至2個(gè)堿基處切割，使舊DNA鏈穩(wěn)定性下降，更易降解，從而讓新序列順利整合，減少錯(cuò)誤。

在新研究中，團(tuán)隊(duì)先后找到能將錯(cuò)誤率降至原來1/20的突變體，并通過組合進(jìn)一步將其降至原來1/36。最終，他們將這一改造后的Cas9與更穩(wěn)定的RNA蛋白結(jié)合，研制出新一代編輯器“vPE”，錯(cuò)誤率降至原始版本的約1/60，在不同模式下，錯(cuò)誤率僅為1/101至1/543。相關(guān)實(shí)驗(yàn)已在小鼠和人類細(xì)胞中完成。