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科技日報記者?劉霞

據(jù)英國《自然》雜志網(wǎng)站近日報道，目前至少有3種基于RNA編輯的療法已進入臨床試驗，或正在獲批開展臨床試驗。支持者認為，該技術(shù)可能比CRISPR等基因組編輯技術(shù)更安全更靈活。

既脆弱又強大

RNA是一種脆弱且不穩(wěn)定的分子，其會快速分解，因此“壽命”短暫。但它擁有廣泛的用途，對人類的生存至關(guān)重要。

RNA編輯技術(shù)通過改變RNA序列來“補償”有害的突變，使正常蛋白得以合成。RNA編輯也可增加有益蛋白的產(chǎn)生。

與CRISPR基因組編輯不同，RNA編輯不會改變基因，也不會產(chǎn)生永久性的變化。美國伍茲霍爾海洋研究所生物實驗室神經(jīng)生物學(xué)家約書亞·羅森泰指出，這種短暫性可能會帶來安全優(yōu)勢。因為能“剪切”DNA的CRISPR療法的一個風險是脫靶效應(yīng)，如果是RNA內(nèi)出現(xiàn)脫靶效應(yīng)，危險要小得多。

單堿基編輯顯成效

一種常見的RNA編輯方法是單堿基編輯，其利用細胞內(nèi)的一種酶，即作用于RNA的腺苷脫氨酶（ADAR）。這種酶將RNA序列中的堿基腺嘌呤換為堿基肌苷。

美國波浪生命科學(xué)公司正在探索單堿基編輯技術(shù)，以治療一種遺傳疾病——α-1抗胰蛋白酶缺乏癥。這一疾病會削減保護性蛋白AAT的產(chǎn)生。而AAT能保護肺部免受污染空氣或其他刺激物造成的損害。

該公司的產(chǎn)品是一條短鏈核苷酸，會引導(dǎo)天然存在的ADAR酶改變每個mRNA分子中的特定堿基，以糾正影響AAT產(chǎn)生的突變。

小鼠試驗表明，該藥物編輯了肝細胞中約50%的標靶mRNA，足以產(chǎn)生治療效果。該公司已于去年12月在英國和澳大利亞開始這一藥物的臨床試驗。

外顯子編輯出現(xiàn)

另一種方法名為RNA外顯子編輯。它能一次改變RNA分子中數(shù)千個遺傳堿基。這項技術(shù)對于治療由多個基因突變引起的疾病尤其重要。

這項技術(shù)靶向前信使核糖核酸（pre-mRNA）。pre-mRNA包括外顯子和內(nèi)含子。外顯子是RNA轉(zhuǎn)錄物中含有制造蛋白指令的部分，內(nèi)含子不含此類指令。RNA剪接機制將內(nèi)含子從pre-mRNA中去除，并與外顯子連接在一起，形成最終的mRNA，mRNA隨后被翻譯成蛋白質(zhì)。

位于波士頓的Ascidian醫(yī)療公司正在利用RNA剪接過程去除含有突變的外顯子，并用健康的外顯基因取代它們。

今年1月，該公司獲得了美國食品和藥物管理局批準，可以進行外顯子編輯器臨床試驗，以治療導(dǎo)致視力下降的斯特格病。這是一種少年性黃斑變性疾病。Ascidian的療法依賴一種經(jīng)過基因過程處理的DNA片段，該片段會被遞送到細胞內(nèi)，產(chǎn)生正常的RNA外顯子。這些RNA外顯子會在剪接過程中取代突變的蛋白質(zhì)，產(chǎn)生功能性蛋白質(zhì)。該DNA片段還會產(chǎn)生RNA序列，以促進外顯子編輯。

抗癌新武器

基于RNA的療法還有望成為抗癌利器。

韓國生物制藥公司Rznomics正在測試一種RNA編輯器，以治療最常見的肝細胞癌。

Rznomics的方法涉及mRNA剪接，但與Ascidian醫(yī)療公司的方法不同。Rznomics公司的療法不使用細胞自己的剪接機制，而借助一種天然存在的核酶。

研究人員對該核酶“動了手腳”，利用其切開腫瘤細胞內(nèi)的mRNA，并植入一種致命的“木馬”：一種被翻譯成蛋白質(zhì)的RNA序列，該蛋白質(zhì)會產(chǎn)生誘導(dǎo)細胞死亡的毒素。當周圍癌細胞與這些細胞接觸時，毒素會擴散，從而促進癌細胞死亡。這種治療RNA分子取代了與腫瘤生長相關(guān)的RNA序列。